痛み止め薬「セレコキシブ」の新たな抗がん作用機構を発見

【研究背景】

　セレコキシブは、シクロオキシゲナーゼ（COX-2）を選択的に阻害する非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）で、ロキソニンやアセトアミノフェンと共に代表的な痛み止め薬(処方薬)として知られています。一方、セレコキシブは抗がん作用を有することも注目されていますが、その分子機構については十分に解明されていませんでした。セレコキシブは、小胞体内のカルシウムイオンを枯渇させ、小胞体に過剰なストレスを与えることで、細胞が生体の恒常性を保つために自ら死滅するシステム（細胞死）を誘導します。本研究では、この細胞死において重要な役割を担う細胞小器官のミトコンドリアを介した誘導機構の解明に取り組みました。

【研究内容】

　ミトコンドリアの状態を把握するための指標として、ミトコンドリア膜電位を用いました。ヒト大腸がん細胞株HCT116にセレコキシブを複数の濃度条件で処理したところ、セレコキシブの処理濃度依存的にミトコンドリア膜電位が消失しました（図1）。同消失は、ミトコンドリア生合成に異常が生じると引き起こされると考えられています。次に、ミトコンドリア生合成に関連する遺伝子の発現量にセレコキシブが与える影響を検証したところ、セレコキシブの処理によりそれら遺伝子の発現量は低下していました（図2）。したがって、セレコキシブによるミトコンドリア膜電位の消失の一因として、ミトコンドリア生合成遺伝子の発現低下が関与していることが示唆されました。

　本研究室では、これまでの研究でミトコンドリア膜電位の消失を介した細胞死を誘導するshRNA配列を取得し、その標的遺伝子としてTMEM117を同定しています。そこで、この発現量への影響を調べた結果、セレコキシブの処理によりTMEM117の発現量は減少しました。また、上述のミトコンドリア生合成に関連する遺伝子の発現量がTMEM117遺伝子の発現を抑制した場合でも低下しました（図3）。以上の結果から、セレコキシブによるミトコンドリア膜電位の消失は、TMEM117の発現低下を介したミトコンドリア生合成に重要な遺伝子の発現抑制によって引き起こされることが示唆されました。

【社会的・学術的なポイント】

　本研究では、COX-2を発現していないがん細胞株に対して、セレコキシブはがん細胞死の初期にみられるミトコンドリア膜電位の消失を引き起こすことを示しました。これはCOX-2選択的阻害剤として使用する一般的な濃度と比べて、高い濃度で作用させたときに見られた現象です。高濃度セレコキシブには抗がん作用があることが知られていますが、本研究成果はCOX-2を標的としない新たな作用経路を発見したと言えます。がん細胞におけるミトコンドリアの不安定化はがん治療に効果的であるため、セレコキシブを利用した新たながん治療の戦略開発などへの応用が期待されます。

【論文情報】

論文名： Effects of the anti-inflammatory drug celecoxib on cell death signaling in human colon cancer
雑誌名： Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology
ＵＲＬ：https://link.springer.com/article/10.1007/s00210-023-02399-4